Vorbemerkung zu Bisphosphonaten

Bisphosphonate sind stark wirksame Hemmer der Osteoklasten-vermittelten Knochendemineralisation und besitzen darüber hinaus Antitumoraktivität. Bei neoplastischen Erkrankungen können die Regulationsmechanismen des Knochenumbaus stark gestört sein. Für den Knochenabbau verantwortlich sind Osteoklasten-stimulierende Mediatoren (z.B. TNF-α, IL-1; IL-6, TGF-α), die von Tumorzellen sezerniert werden können. Das daraus resultierende Überwiegen des Knochenabbaus kann zur generalisierten Abnahme der Knochendichte (Beispiele: lymphoplasmozytoides Immunozytom, multiples Myelom) oder zu Osteolysen und Hyperkalzämien führen. Bisphosphonate zeigen eine hohe Bindungsaffinität an Knochenmineralien an Stellen hohen Knochenumbaus und sind deshalb kausale Therapeutika bei neoplastischen Knochenmanifestationen, wobei ein früher Einsatz zur Reduktion von pathologischen Frakturen, Osteolysen, hyperkalzämischen Episoden und Schmerzen indiziert ist. Der Einsatz in der adjuvanten Therapie wird in Studien (z.B. beim Mammakarzinom) weiter überprüft. Vergleichende Untersuchungen der Bisphosphonate untereinander sind bisher nur zwischen Zolendronat (Z) und Pamidronat (P) erfolgt. Z zeigte sich dabei in der Reduktion von Skelettkomplikationen beim ossär met. Mamma-Ca. dem P überlegen. Zoledronat scheint dem Pamidronat überlegen zu sein. Orale Bisphosphonate (Clodronat und Ibandronat) haben eine geringe Bioverfügbarkeit und müssen deutlich höher dosiert werden. Als wichtige NW ist die potenzielle Kieferosteonekrose zu beachten (Inzidenz: 6,8 % bei MM und 4,4 % bei Mamma-Ca.; Inzidenz bei oraler Therapie der Osteopose: 0,7 auf 100.000) Die Mehrzahl der Publikationen stammt aus den USA, deshalb fast nur Beobachtungen unter Therapie mit Pamidronat, Zoledronat, Alendronat oder Risedronat. In Deutschland liegen auch vereinzelte Berichte über Pat. mit Nekrosen nach Ibandronat-Therapie vor. Die Pathophysiologie der Osteonekrosen des Kiefers ist nicht völlig geklärt und wahrscheinlich multifaktorieller Genese. Wesentliche Risikofaktoren sind neben der Dauer der Bisphosphonat-Therapie vorab bestehende Erkrankungen der Zähne, des Zahnfleisches oder der Kieferknochen, Kiefermetastasen, RTx im Kopf-Hals-Bereich, zahnärztliche Eingriffe an Ober- oder Unterkiefer sowie eine Chemo- oder Kortison-Therapie. Es wird daher eine Zahnsanierung vor Einleitung einer Bisphosphonat-Therapie empfohlen, des Weiteren eine kritische Überprüfung der Behandlungsdauer: z.B. monatlich für 2 Jahre bei Pat. mit MM und Therapieansprechen. Der Kreatininwert sollte vor der i.v. Gabe kontrolliert werden, auch ist die Überwachung von Kalzium, Magnesium, Phosphat notwendig. Orales Risedronat und Alendronat können erfolgreich bei der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt werden, was vor allem unter dem Einsatz von Aromatasehemmern bedeutsam ist, Alendronat auch zur Therapie und Prävention der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose.

Die NW aller Bisphosphonate sind ähnlich: Anstieg der Körpertemperatur, asymptomatische Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, andere Elektrolytstörungen, Schmerzen an der Einstichstelle, gastrointestinale Beschwerden und Symptome, Erhöhung von AST, AP u. Bilirubin, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie; kardiovaskuläre und zentralnervöse Symptome, Exanthem, Knochenschmerzen, grippeartige Beschwerden u.a. Die Kontraindikationen für eine Therapie sind: schwere Niereninsuffizienz (endog. Krea.-Clear. < 30 ml/min), schwere Entzündung des GIT, Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder.

Leitlinien

Einheitliche Leitlinien liegen nur für die Therapie der Osteoporose vor. Für die Therapie der Knochenmetastasen kann ein interdisziplinäres Konsensustreffen über urologische Tumoren auch für andere Entitäten herangezogen werden: www.krebsgesellschaft.de Konsensustreffen und: Aapro M et al: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol. 2008; 19:420-32